A Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) ou Age Related Macular Degeneration (AMD) é uma condição frequentemente relacionada ao envelhecimento, de causa desconhecida, na qual ocorre crescimento anormal dos vasos sanguíneos sob a retina, especificamente sob o tecido da coróide. A prevenção e o tratamento da DMRI são realizados por meio de vitaminas, antioxidantes e óculos escuros ou claros com proteção UVA e UVB. Uma dieta rica em vegetais de folhas verdes e pobre em gorduras é benéfica na prevenção à DMRI.

O que é a DMRI?

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é a principal causa de cegueira legal, em indivíduos acima de 50 anos de idade. Das quatro principais causas de cegueira, é a única em que a profilaxia e/ou o tratamento não foram ainda bem equacionados. A catarata, em geral, não pode ser prevenida, mas a cirurgia da catarata recupera a visão da grande maioria dos pacientes operados. O glaucoma também não pode ser prevenido, mas a cegueira causada pelo glaucoma pode ser evitada com os recursos atuais. A retinopatia diabética pode ser, em grande parte, prevenida e tratada. Para a DMRI, entretanto, tanto a prevenção como o tratamento, não atingiram níveis satisfatórios, permanecendo ainda como um desafio a ser vencido pela oftalmologia. A dificuldade de se estabelecer a prevenção e o tratamento da DMRI reside, em grande parte, no desconhecimento

da sua etiologia e dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas diferentes fases da doença.

A DMRI apresenta-se de duas formas: uma forma “não exsudativa”, ou seca, e uma forma exsudativa, ou neovascular. Inicialmente, a DMRI caracteriza-se pela presença de drusas e alterações do epitélio pigmentar da retina (EPR). Na forma seca há uma lesão progressiva do EPR, membrana de Bruch e coriocapilar, o que leva à atrofia secundária dos fotorreceptores e perda gradativa da visão. Na forma exsudativa há o aparecimento de uma membrana neovascular sub-retiniana (MNSR), que altera a anatomia macular, incluindo a interface fotorreceptor-EPR, permitindo o extravasamento de soro e/ou sangue, e levando à perda irreversível dos fotorreceptores adjacentes, com consequente baixa de visão, geralmente mais rápida e acentuada do que a observada na forma seca.

A DMRI é uma doença multifatorial. Estudos recentes têm mostrado que o fator genético provavelmente desempenha um papel fundamental para a sua ocorrência. Há alguns anos se sabe que existe um grande grau de concordância na incidência de DMRI em gêmeos, particularmente em univitelinos, o que demonstra a importância do genótipo para a ocorrência

da doença. Vários estudos têm identificado regiões cromossômicas que albergariam genes associados com a DMRI. A sua real importância na manifestação fenotípica da doença, entretanto, ainda não foi estabelecida. Estudos recentemente publicados, no entanto, mostraram que uma alteração tirosina-histidina no aminoácido 402 em fator de complemento H (CFH), no

cromossoma 1 está fortemente associada com a DMRI.

Nos últimos anos alguns avanços têm sido obtidos na prevenção da DMRI e no tratamento da sua forma exsudativa. Um importante estudo multicêntrico, denominado Age-Related Eye

Disease Study (AREDS), demonstrou que a ingestão de uma combinação de vitamina C (500mg), betacaroteno (15mg), vitamina E (400 UI), zinco (80mg) e cobre (2mg), é benéfica para alguns portadores de DMRI. Pacientes que apresentem drusas de tamanho intermediário (≥63, <125 μ), pelo menos uma drusa grande (≥125 μ), atrofia geográfica não central em um ou ambos os olhos (categoria 3 classificação do AREDS) e pacientes que apresentem DMRI avançada ou perda de visão devido à DMRI em um olho (categoria 4 do AREDS) podem se beneficiar com esse tratamento. Esses pacientes apresentam redução de 25% no risco de progressão para DMRI avançada (considera-se que a DMRI é avançada quando há MNSR ou atrofia geográfica no centro da mácula).

A luteína e a zeaxantina na DMRI

A luteína e a zeaxantina, membros da família das xantofilas, são considerados os principais carotenóides e já foram associadas à prevenção da catarata e degeneração macular. Estes carotenóides são obtidos através de alimentos, como vegetais folhosos verdes, milho, abóbora, brócolis, ervilha e gema de ovo. São considerados potentes antioxidantes que reagem contra os radicais livres, retardando a peroxidação lipídica da membrana celular. Paralelamente, há evidências de que eles têm o potencial de aumentar a densidade de pigmento macular. Sabe-se que os pigmentos são responsáveis pela filtragem e absorção da luz azul, atenuando o estresse oxidativo e protegendo, consequentemente, a retina.

Em 2003 foi publicado o primeiro estudo epidemiológico que relacionou especificamente a redução dos níveis plasmáticos de zeaxantina com um aumento no risco de DMRI em 380 participantes, entre 66 a 75 anos, no Reino Unido. Observou-se que o risco de DMRI (inicial ou tardia) foi significativamente maior em pessoas com concentrações plasmáticas menores de zeaxantina. As concentrações plasmáticas menores de luteína ou luteína mais zeaxantina também tiveram uma tendência elevada de DMRI, porém não foram estatisticamente significantes. Sendo assim, os autores concluíram que a zeaxantina poderia exercer proteção contra a DMRI.

Em outro estudo, foi avaliada a relação entre dieta com luteína e zeaxantina e degeneração macular intermediária em 1.787 mulheres entre 50 a 79 anos de idade. Esse estudo sugeriu que a inclusão de substâncias bioativas na dieta, como a luteína e a zeaxantina, teriam a possibilidade de proteger contra a degeneração macular em mulheres jovens saudáveis.

O estudo LUNA - Lutein Nutrition effects measured by Autofluorescence - demonstrou que a suplementação com 12mg luteína e 1mg de zeaxantina resultou em significativo aumento da densidade de pigmento macular (MPOD) na maioria dos participantes, incluindo aqueles com degeneração macular, corroborando com a conclusão de outros autores.

O estudo POLA - Pathologies Oculaires Liées à l’Age - realizado na França, pesquisou a associação entre luteína, zeaxantina e outros carotenóides com risco de DMRI e catarata. Foram avaliadas 899 pessoas acima de 60 anos. Observou-se que o nível plasmático elevado da zeaxantina estava associado com redução do risco de DMRI. Níveis plasmáticos elevados de luteína e luteína mais zeaxantina também estavam relacionados com a redução do risco de DMRI. Outros carotenóides analisados, como alfa e betacaroteno, beta-criptoxantina e licopeno, não tiveram importante correlação com DMRI. Os resultados sugerem importante papel protetor das xantofilas, em particular a zeaxantina, contra a DMRI.

Outro estudo demonstrou que a dieta de luteína e zeaxantina estava inversamente associada com DMRI neovascular. Um estudo prospectivo, envolvendo 77.562 mulheres e 40.866 homens, acima de 50 anos, que não tinham diagnóstico de DMRI no início do experimento, avaliou o vínculo de consumo de frutas com risco de DMRI. Foi realizado um questionário para avaliação da dieta diária. Ocorreram 464 casos de DMRI tipo “não exsudativa” e 316 casos de DMRI exsudativa. Observou-se que a ingestão de frutas foi inversamente associada com o risco de DMRI neovascular. Participantes que consumiram três ou mais porções por dia de frutas tiveram menos chance de desenvolvimento de DMRI.

O relato nº 22 do AREDS, que contou com 4.519 participantes, entre 60 e 80 anos de idade e avaliou a relação entre dieta com carotenóides, vitamina A, alfa-tocoferol e vitamina C na DMRI, concluiu que a dieta de luteína e zeaxantina estava inversamente associada com DMRI (neovascular, atrofia geográfica ou intermediária). Por outro lado, um estudo que contou com 8.222 pessoas acima de 40 anos, não verificou a relação inversa destes carotenóides na dieta ou no soro para qualquer forma de DMRI. Altos níveis de luteína e zeaxantina na dieta foram relacionados com reduzidas anormalidades do EPR, um sinal da DMRI inicial e tardia. Concluiu-se que as relações entre estes carotenóides e DMRI podem ser influenciadas pela idade e raça e requer posteriores avaliações em populações separadas e estudos prospectivos. Similarmente a este relato, outros importantes estudos também não verificaram associações

entre dieta de luteína e zeaxantina e prevalência de DMRI inicial ou tardia.

Os benefícios da luteína e zeaxantina na degeneração macular permanecem controversos. O Food and Drug Administration (FDA) conduziu uma revisão de estudos para averiguar e ter a certeza sobre as evidências científicas do papel da luteína e zeaxantina na degeneração macular e cataratas. Com base nas revisões, o FDA concluiu que as evidências sobre a luteína e zeaxantina como agentes que possam diminuir o risco de degeneração macular e/ou catarata necessitam de mais esclarecimentos.

Atividade biológica da luteína na retina

A presença de luteína e zeaxantina na mácula se encaixa em algumas das principais hipóteses etiológicas que existem em relação a DMRI e, especialmente, com a hipótese oxidativa e a hipótese de insuficiência vascular.

Os mecanismos de ação podem ser físicos, atuando como filtros de luz azul (o espectro de absorção máxima de luteína corresponde ao azul do espectro visível), melhorando a resolução visual e reduzindo a aberração cromática; bem como químicos, devido a notável capacidade antioxidante necessária para neutralizar o aumento da produção de radicais livres na área da retina onde existe um dano foto-oxidativo elevado, protegendo contra reações fotoquímicas produzidas por vários fatores. Ambos os mecanismos não são mutuamente exclusivos.

Além disso, existe uma elevada plausibilidade biológica para o papel da luteína e da zeaxantina em relação à DMRI, já que se encontram justamente na zona afetada pela doença e exercem uma atividade biológica relevante nesta doença.

Quando o estudo AREDS começou em 1992, o maior estudo de intervenção realizado até o momento relacionando nutrientes a DMRI, a luteína e a zeaxantina não se encontravam disponíveis comercialmente, mas havia uma importante informação (epidemiológica e sobre possíveis mecanismos de ação) que possibilitou o início dos estudos de intervenção com a luteína (em população de risco). Entre eles, pode-se mencionar o fato da distribuição espacial que possuem ambos os carotenóides na retina, a identificação da meso zeaxantina como a principal forma de zeaxantina na retina (de origem não dietética, mas formada no tecido ocular a partir da luteína), a identificação de proteínas específicas de ligação para luteína na retina, a identificação de ceto carotenóides (no soro e na retina), considerados potenciais metabólitos da atividade antioxidante in vivo da luteína.

Por outro lado, embora a luteína tenha sido utilizada esporadicamente e experimentalmente desde a década de 1951 em pacientes com doenças oculares e na proteção da função visual, os resultados foram desiguais e de difícil comparação devido a disparidade de pacientes e as formas e padrões de administração. À medida que foram sendo aplicados protocolos similares para objetivos definidos, observou-se que na maioria dos indivíduos a suplementação com luteína provocava aumento nas concentrações de luteína no soro e na mácula (medido pela densidade do pigmento macular) em um período de tempo semelhante, sendo que isso ocorria toda vez que se apresentava melhora nos indicadores clínicos relacionados à doença (acuidade visual), o que ofereceu informações sobre dosagem, período de tratamento e métodos para avaliação da eficácia.

O primeiro estudo de intervenção com luteína realizado em pacientes com catarata ou com DMRI, foi publicado em 2001 e incluiu 17 pacientes com catarata e 5 pacientes com DMRI, os quais durante um período de mais de dois anos tomaram luteína (15mg, três vezes/semana). O estudo sobre catarata incluiu três grupos: com luteína, com vitamina E (100mg, três vezes/semana) e com placebo. A quantidade de 15mg de luteína, três vezes por semana equivale a ca. 7mg/dia, que é semelhante à quantidade contida em 100g de espinafre. O objetivo oftalmológico era a função visual (mediante testes estáticos, como acuidade visual e testes dinâmicos, como a sensibilidade ao contraste e ao brilho). O número de pacientes foi pequeno, mas a duração da intervenção foi grande, uma vez que para os pacientes com catarata foi de 13 meses e para os pacientes com DMRI foi de 26 meses. Foram realizadas visitas de acompanhamento a cada três meses, nas quais eram medidas a concentração de luteína no sangue e a função visual.

Os pacientes que tomam luteína apresentaram melhora em diversos parâmetros da função visual (acuidade visual, teste de ofuscamento e sensibilidade ao contraste), mais do que os pacientes que receberam a vitamina E (100mg, três vezes/semana) ou placebo. Não foram observados efeitos colaterais nos parâmetros bioquímicos, hematológicos ou na coloração da pele (a carotenodermia é um efeito reversível e frequente no consumo elevado de carotenóides).

Com relação as concentrações de luteína no sangue, foram alcançados níveis acima de 95% da população de referência (> 0,44 µmol/l = 25 µg/dl) nos primeiros 3 a 6 meses; a concentração de luteína aumentou, 13-cis-luteína e ceto carotenóides (estes últimos tendo sido descritos como metabólitos oxidativos da luteína formados in vivo). Neste estudo, a melhoria da função visual pode ser relacionada com um efeito direto sobre a retina (mácula) independente da progressão da catarata. Nestes pacientes não determinou-se a densidade do pigmento macular, mas os níveis alcançados de luteína no soro, assim como o tempo necessário para atingir estes níveis foram similares aos descritos anteriormente por outros autores, em indivíduos de controle, em que se observou um aumento paralelo na densidade de PM na retina.

Antes da publicação dos resultados acima mencionados, obtidos no Hospital Universitário Puerta de Hierro, havia começado um estudo (LAST - Lutein Antioxidant Supplementation Trial) de intervenção com luteína em indivíduos com DMRI atrófica (ou seca). Um estudo prospectivo de 12 meses, controlado por placebo foi realizado entre 1999 e 2000, em um grupo de 90 homens que se dividiram em três grupos, sendo que o primeiro grupo tomou 10mg de luteína/dia, o segundo grupo tomou 10mg de luteína/dia juntamente com uma fórmula que incluía uma vasta gama de vitaminas e minerais, e o terceiro grupo tomou placebo. O objetivo do estudo era avaliar o efeito somente da luteína ou da luteína em combinação com outros antioxidantes (vitaminas e minerais) sobre a função visual e os sintomas da DMRI. As variáveis avaliadas foram a densidade do pigmento macular, a acuidade visual e a sensibilidade ao contraste. Os resultados, publicados em 2004, mostraram que nos grupos que tomaram luteína houve um aumento da densidade do pigmento macular, melhora da acuidade visual e da sensibilidade ao contraste. Não houve progressão da DMRI durante os 12 meses de estudo em nenhum dos três grupos. O estudo LAST teve uma duração relativamente curta para poder observar o progresso desta doença, além disso os homens que finalizaram o estudo foram relativamente poucos (30 indivíduos por grupo) para poder observar alguma diferença significativa entre eles. Portanto, não foi possível saber se a luteína ou o composto em conjunto com outros antioxidantes poderiam ser mais eficazes na prevenção da progressão da DMRI. Assim como nos estudos AREDS, a acuidade visual dos pacientes que receberam Zn juntamente com antioxidantes, foi melhor do que nos pacientes que tomaram somente luteína.

O estudo LAST apóia a idéia de que certos sinais, como a metamorfopsia, a dificuldade de recuperação do brilho ou a diminuição da sensibilidade ao contraste, bem como sinais de alterações no pigmento dos fotorreceptores do epitélio da retina, que são característicos da DMRI, aparecem muito antes dos sinais oftalmoscópicos, quando até 80% do pigmento do complexo de fotorreceptores do epitélio pigmentar já está danificado. Consequentemente, na ausência de cura, atualmente, qualquer intervenção terapêutica para retardar o tempo de perda da visão pode ter um impacto significativo na qualidade de vida.

Com base nos estudos anteriores, no final de 2006 teve início o estudo AREDS-2 (Age-Related Eye Disease Study 2), um estudo multicêntrico e randomizado para avaliar o efeito de altas doses de luteína (10mg/d), zeaxantina (2mg/d), ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa ômega-3, ácido docosaexaenóico - DHA - (350mg/d), e ácido eicosapentaenóico - EPA - (650mg/d) em pacientes com DMRI e com catarata (ca. 4.000 indivíduos, entre 50 a 85 anos). Os participantes foram divididos em quatro grupos: a) luteína e zeaxantina; b) DHA e EPA; c) luteína, zeaxantina, DHA e EPA; e d) placebo. O objetivo principal foi avaliar o efeito destes compostos sobre a progressão da DMRI para formas avançadas.

Recentemente, foi publicado um estudo sobre o efeito da ingestão simultânea de luteína (12mg/dia), DHA (800mg/dia) e placebo, durante quatro meses, em mulheres entre os 60 e 80 anos, avaliando o efeito sobre a concentração de luteína e de DHA no soro e sobre a densidade do pigmento macular. Os resultados mostraram que a suplementação de luteína aumentou a densidade do pigmento macular de forma excêntrica, enquanto que a suplementação de DHA provocou aumento na zona central; além disso, a combinação de DHA e luteína provocou um efeito combinado. O DHA facilitou a acumulação de luteína no sangue.

Até o momento, os estudos de intervenção com luteína se mostraram positivos na progressão e sintomas da DMRI, mas não na prevenção da doença.

Atuação de outros antioxidantes na DMRI

Vários estudos buscam uma relação entre a ingestão de antioxidantes e a prevenção e tratamento da DMRI. Entre os antioxidantes pesquisados, destacam-se a vitamina C, os carotenóides, o betacaroteno, a vitamina A (retinol), a vitamina E, o zinco, a vitamina D, e o ômega-3.

Vitamina C

A vitamina C é um componente hidrossolúvel capaz de reduzir a maioria das ROS/RNS fisiologicamente relevantes, além disso regenera o alfa-tocoferol, participando também no mecanismo protetor contra lipoperoxidação. É encontrada principalmente em frutas cítricas, como laranja, limão, morangos e vegetais verde-escuros, como brócolis e espinafre, assim como em tomates, pimentas e melão. A privação prolongada desta vitamina causa o escorbuto e ocasionalmente a morte. Por outro lado, doses elevadas já foram vinculadas a uma saúde desejável. O consumo diário recomendado nos Estados Unidos é de 75mg para mulheres e 90mg para homens. Foi demonstrado experimentalmente o efeito protetor que a vitamina C exerce sobre a retina de ratos submetidos à irradiação luminosa. Um estudo epidemiológico sugeriu uma possível diminuição no risco de DMRI entre pessoas que consumiram vitamina C, particularmente sob a forma de alimentos, porém sem significância estatística. A associação entre DMRI e a ingestão de caroteno, vitamina C, retinol e zinco foi avaliada em um estudo populacional na Austrália, envolvendo 2.900 participantes acima de 49 anos. Concluiu-se que o ácido ascórbico não exerce proteção contra a DMRI inicial ou tardia. Outro estudo populacional realizado na França, contando com 2.584 participantes, sendo 1.133 homens e 1.451 mulheres, com faixa etária média de 70 anos, não encontrou associação entre os níveis plasmáticos de ácido ascórbico e a DMRI. Um estudo prospectivo, tipo coorte, que contou com 21.120 médicos do sexo masculino, que não apresentavam o diagnóstico de DMRI no início do experimento, avaliados por aproximadamente 12 anos, teve a finalidade de verificar se a suplementação

vitamínica seria efetiva na prevenção da DMRI. Durante o experimento ocorreram 279 casos de DMRI. Observou-se que as pessoas que utilizaram vitamina C não apresentaram redução no risco de DMRI em usuários desta vitamina.

Carotenóides

Os carotenóides são sintetizados exclusivamente em plantas e são responsáveis pela coloração de frutas e hortaliças. Entre os 20 carotenóides encontrados nos tecidos humanos provenientes da dieta destacam-se os hidrocarbonetos, o licopeno e o betacaroteno, e as xantofilas. Caracterizam-se pela captação da energia do oxigênio singleto, produzido pela fotosensibilização. Por não serem necessários aos mamíferos, com adequada ingestão de vitamina A na dieta, não são considerados essenciais. Entretanto, na ausência de adequada ingestão de vitamina A na dieta, eles tornam-se essenciais. Caracteristicamente, acumulam-se seletivamente na mácula e são responsáveis pela cor amarelada nesta região.

O betacaroteno é um dos mais de 600 carotenóides conhecidos na natureza. É o mais abundante e mais eficaz provitamina A presente nos alimentos. Um estudo realizado em 156 pacientes com DMRI inicial ou tardia e grupo controle com 156 pessoas normais, demonstrou que níveis séricos de betacaroteno não estão associados à DMRI. Outro estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, envolvendo 22.071 médicos aparentemente saudáveis, entre 40 a 84 anos, foi realizado para testar se a suplementação com betacaroteno, 50mg/dia, afetaria a incidência de DMRI. Observou-se, após 12 anos de tratamento, 162 casos de DMRI no grupo que consumiu betacaroteno contra 170 casos no grupo controle, indicando que o consumo de betacaroteno não interfere na incidência de DMRI.

Vitamina A (Retinol)

Esta vitamina é importantíssima na função visual, sendo precursora do 11-cis-retinol responsável pela regeneração da rodopsina. Foi demonstrado experimentalmente o efeito protetor desta substância sobre a oxidação de lipídios, além da reparação das células lesadas

pelo dano oxidativo. Na senescência e DMRI inicial, as anormalidades da matriz extracelular e do complexo EPR/membrana de Bruch levam a um dano no transporte de nutrientes essenciais, como a vitamina A. A deficiência de vitamina A provoca uma disfunção de bastonetes e eventual morte de fotorreceptores, consequentemente, conduzindo a alterações na recuperação

da visão após exposição luminosa. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado em 104 adultos acima de 50 anos, visando avaliar a adaptação ao escuro após administração diária de altas doses de vitamina A. Participantes com DMRI ou retina normal receberam durante 30 dias 50.000 IU de retinol via oral. A hipótese de que a razão de adaptação

ao escuro mediada por cones aumentaria após administração diária de altas doses de vitamina A, por curto período de tempo, comparados com o grupo controle foi comprovada. Sabe-se que os cones são menos vulneráveis à patogênese da DMRI nos estágios iniciais do que os bastonetes. O estudo concluiu que depósitos e outras alterações estruturais no EPR e membrana de Bruch que ocorrem com a idade e na DMRI inicial levam a uma deficiência localizada de retinóide e que o uso deste antioxidante pode melhorar temporariamente a adaptação ao escuro. Um estudo epidemiológico de controle de caso avaliou as relações entre a ingestão de carotenóides e vitaminas A, C, e E na dieta e o risco de degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRI) em um total de 356 indivíduos com DMRI que foram comparados a 520 controles, entre 55 a 80 anos de idade. Este estudo demonstrou que a vitamina A não apresenta associação

protetora contra a DMRI. Em concordância com este estudo, foi demonstrado na Austrália que a

ingestão desta vitamina, associada a outros antioxidantes, sob a forma de alimentos ou suplementos, não provoca alteração no curso da DMRI. O estudo “POLA” realizado na França demonstrou não haver associação entre níveis plasmáticos de vitamina A e DMRI.

Vitamina E

A vitamina E é um antioxidante lipossolúvel, sendo o alfa-tocoferol a forma mais prevalente nos tecidos. As principais fontes dietéticas do alfa-tocoferol são grãos integrais, óleos vegetais (oliva, girassol, milho e soja), ovos e nozes. A atividade antioxidante dos tocoferóis é expressa na membrana lipídica das células, onde podem agir quebrando a cadeia e prevenindo a propagação das reações de radicais livres, como as que ocorrem na peroxidação das lipoproteínas existentes na retina e na região macular. Consequentemente, espera-se que desempenhe importante papel na atenuação dos efeitos da oxidação. Há muitos trabalhos que reportam a relação do uso do alfa-tocoferol na DMRI. Porém, os resultados encontrados, em diferentes estudos epidemiológicos são muito controversos. Foi evidenciada uma associação negativa da DMRI em pacientes que receberam alfa-tocoferol. Outros estudos corroboram com esses achados. Após análise do inquérito dietético de 4.170 pacientes observou-se que o elevado consumo de alimentos ricos em vitamina E estava associado com uma baixa incidência de DMRI. Resultados semelhantes foram demonstrados no estudo clínico POLA, realizado na França. Os autores concluíram que os níveis elevados de alfa-tocoferol foram associados com redução na prevalência dos sintomas da DMRI. Outro estudo populacional, tipo coorte, prospectivo, realizado na cidade de Rotterdam, na Holanda, investigou se a dieta regular de antioxidantes estaria associada com menor risco de DMRI. Este experimento contou com 4.170 participantes acima de 55 anos que foram avaliados durante oito anos. Observou-se que a

dieta de vitamina E e zinco estava inversamente associada com a ocorrência de DMRI. Verificou-se também que a ingestão dos quatro antioxidantes (betacaroteno, vitamina C, vitamina E e zinco) estava associada com a redução do risco de DMRI em 35%. Por outro lado, foi realizado um estudo prospectivo, que contou com 21.120 médicos do sexo masculino, sem o diagnóstico de DMRI no início do experimento. Após aproximadamente 12 anos de seguimento, foram observados 279 casos de DMRI. O objetivo foi verificar se a suplementação vitamínica seria efetiva na prevenção da DMRI. Foi observado que as pessoas que utilizaram vitamina E tiveram uma possível redução de 10% do risco de DMRI, porém não estatisticamente significante. Estes dados observacionais sugerem que não há uma grande redução no risco de

DMRI em usuários desta vitamina. Outro estudo realizado em 156 pacientes com DMRI tardia ou inicial e grupo controle de 156 pessoas normais demonstrou que níveis séricos de alfa-tocoferol não estão associados à DMRI. Um estudo epidemiológico de caso-controle, com

1.193 pacientes, encontrou resultados insatisfatórios. O grupo que recebeu a dose diária de vitamina E (500 UI), durante quatro anos, teve uma incidência de DMRI maior quando comparada com o grupo que não recebeu (8,6% x 8,1%, respectivamente). Os autores atribuem estes achados ao curto período de tempo de duração do estudo.

Zinco

O zinco é um oligoelemento comumente encontrado em grandes quantidades no corpo humano, atingindo uma concentração total de aproximadamente 2g. O armazenamento deste oligoelemento normalmente é intracelular, sendo distribuído para os músculos, ossos, pele, cabelo e fígado. A retina, sobretudo a região macular, retém uma grande concentração de zinco, em virtude do papel que desempenha nas reações enzimáticas. A dose diária recomendada (RDA) é 15mg. Alimentos como carnes vermelhas, aves, peixes, grãos integrais e produtos lácteos, como queijos, leites e iogurtes, caracterizam-se por ter grandes concentrações de zinco na composição. O mecanismo pelo qual o zinco previne a gênese da DMRI relaciona-se à sua importância na atividade enzimática. Ele é um dos principais constituintes da enzima superóxido dismutase, a qual faz parte da defesa do organismo contra espécies reativas de oxigênios, os radicais livres. A ingestão diária de zinco exerce um efeito protetor para a gênese da DMRI precoce. Um estudo prospectivo, após o acompanhamento de cinco anos, no Beaver Dam Eye Study, observou uma associação discreta entre a ingestão de zinco e redução no risco de aparecimento de DMRI precoce. Foi realizado outro estudo clínico, de caso-controle, durante dois anos, relacionando a suplementação de zinco e DMRI. No final da pesquisa, concluiu-se que a ingestão diária de 81mg de zinco é eficaz na redução da perda visual resultante da DMRI. Um estudo multicêntrico randomizado Age - Related Eye Disease Study (AREDS nº 8) foi realizado com 4.757 pacientes, entre 55 e 80 anos de idade, durante aproximadamente seis anos e três meses. Os participantes provenientes de clínicas de retina, apresentando DMRI monocular inicial ou tardia, foram divididos em 4 grupos, sendo que o primeiro grupo recebeu altas doses diárias de antioxidantes, como vitamina C (500mg), vitamina E (400 IU), e betacaroteno (15mg); o segundo grupo recebeu zinco (80mg) e óxido cúprico (2mg); o terceiro grupo recebeu

antioxidantes mais zinco e óxido cúprico; e o quarto grupo recebeu placebo. O estudo sugeriu redução do risco de DMRI inicial (categoria 2) para a forma avançada (categoria 4 - atrofia geográfica ou membrana neovascular subretiniana) em cinco anos, de aproximadamente 17 % para aqueles que consumiram somente antioxidantes, 21% para aqueles tratados com zinco, e

de 25% para aqueles que receberam antioxidantes mais zinco. No entanto, para pessoas com DMRI inicial, inclusos na categoria 2 (pequenas drusas de coróide ou poucas drusas intermediárias) a suplementação vitamínica não preveniu a progressão para a categoria 3 (grandes drusas ou extensas drusas intermediárias). Resultados conflitantes são encontrados na literatura no que diz respeito a suplementação de zinco e DMRI. No ano de 1992, a Eye Diseases Case - Control Study Group, após estudo clínico, evidenciou nenhuma associação entre zinco e DMRI. Outro importante trabalho epidemiológico, o Blue Mountains Eye Study demonstrou efeitos negativos entre a DMRI e a suplementação diária de zinco. Foi relatado um estudo randomizado de caso controle cuja suplementação de zinco não exerceu efeito terapêutico em pacientes portadores de DMRI em estágios avançados.

Vitamina D

A associação entre vitamina D sérica e DMRI inicial e avançada foi avaliada no estudo populacional no National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Cerca de 11.464 pessoas foram submetidas à análise entre os anos de 1988 e 1994. Este estudo foi motivado pelos efeitos antiinflamatórios, pela propriedade exercida sobre a redução da proliferação celular do sistema imune, e pelas propriedades antiangiogênicas da vitamina D. É importante ressaltar que vários relatos confirmam a natureza inflamatória e imunológica da DMRI. Foi observado que os níveis séricos de vitamina D foram inversamente associados com

DMRI inicial, principalmente com a formação de drusas moles, mas não com DMRI avançada, devido aos poucos casos de presença de membrana neovascular subretiniana. A análise exploratória foi conduzida para avaliar associações com importantes fontes alimentares e de

suplementos de vitamina D. Sendo assim, observaram que dieta à base de leite estava inversamente associada com DMRI inicial. É importante frisar que nos Estados Unidos, 400 IU

de vitamina D são adicionadas a ¼ ou 946ml de leite. Concluiu-se, então, que suplementos de vitamina D não são necessários para diminuir o risco de DMRI se esta vitamina é obtida através desta dieta. Verificou-se também que o alto consumo de peixe foi inversamente associado

com o avanço da DMRI.

Ômega-3

Os ácidos graxos poliinsaturados são representados por dois grupos principais: ômega-3 e ômega-6. Estes têm como precursores na dieta, respectivamente, o ácido alfa-linoléico (encontrado principalmente em peixes, outros animais marinhos, algas e sementes de canola,

linhaça e soja) e o ácido linoléico (abundante nos óleos vegetais, como milho, soja, girassol, algodão). Os animais marinhos são fontes de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 de cadeia muito longa: ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA). Para um equilíbrio nutricional e metabólico, é necessário manter uma proporção entre os ácidos linoléico e alfa-linoléico consumidos na dieta. A proporção ômega-6/ômega-3 considerada adequada varia entre 2:1 e 3:1, 4:1, 5:1, até 10:1. A American Heart Association recomenda o consumo de pelo menos duas porções de peixe por semana para obter a quantidade recomendada de ômega-3 na dieta. As propriedades cardioprotetoras dos ácidos graxos ômega-3 já são estudadas há alguns anos. Entre os principais mecanismos estudados, está o efeito protetor contra arritmias, efeitos no perfil lipídico, principalmente redução dos níveis séricos de triglicerídeos, efeito antioxidante e antiinflamatório. Dois estudos demonstraram evidências sobre o efeito favorável dos ácidos graxos ômega-3 na redução do risco de DMRI. Um estudo multicêntrico de caso-controle relatou significativo aumento do risco de DMRI com alto consumo de gordura vegetal, incluindo gorduras monoinsaturadas, poliinsaturadas e ácido linoléico. Além disso, houve associação de alto consumo de ômega-3 e alto consumo de peixe com menor risco de DMRI entre indivíduos com dieta pobre em ácido linoléico. Resultados semelhantes foram apresentados em estudo prospectivo de 567 pacientes com DMRI. O consumo de gordura total e o consumo de ácido linoléico foram relacionados com maior risco de DMRI em homens e mulheres, enquanto que o consumo de DHA apresentou modesta, embora significativa, relação inversa com a incidência DMRI. Os participantes que ingeriram peixe com frequência superior a quatro vezes por semana tiveram menor risco de DMRI do que aqueles que consumiram menos que três vezes por mês. Um estudo retrospectivo de 681 gêmeos do sexo masculino relatou

redução significativa do risco de DMRI com maior consumo de peixe (duas ou mais porções por semana). Observou-se também que o maior consumo de ácidos graxos ômega-3 reduziu o risco de DMRI somente entre os indivíduos com baixo consumo de ácido linoléico. Estes estudos corroboram a importância em manter a razão saudável entre ômega-6 e ômega-3. Um estudo de coorte, com 2.335 indivíduos, avaliou a relação entre consumo de gordura na dieta com a

incidência de DMRI em cinco anos. Ao contrário dos estudos citados anteriormente, menor consumo de gorduras totais apresentou risco 70% superior de incidência de DMRI precoce. Da mesma forma, menor consumo de ácido alfa-linoléico foi relacionado à maior incidência, embora não significativa, de DMRI precoce. Já os resultados referentes ao consumo de peixe mantiveram a relação inversa com o risco de DMRI: redução de 40% com o consumo de peixe pelo menos uma vez por semana em comparação com consumo menor do que uma vez por mês. A redução do risco para DMRI tardia só foi significativa para aqueles que consomem peixe pelo menos três vezes por semana. Trabalhos sobre a progressão da DMRI também apresentam resultados conflitantes. Um estudo prospectivo com seguimento por aproximadamente quatro anos não encontrou efeito significativo do consumo de peixe no índice de progressão de DMRI. Entretanto, o consumo de peixe reduziu o risco de progressão da DMRI entre os indivíduos

com consumo de ácido linoléico abaixo da média. O estudo TOZAL avaliou a progressão da DMRI atrófica com o uso de um suplemento nutricional contendo antioxidantes (vitamina A, betacaroteno, vitamina C, vitamina E, óxido de zinco, ferro, luteína e zeaxantina) e ácidos graxos ômega-3 (180mg de EPA e 120mg de DHA), por seis meses. Foi observada melhora da

acuidade visual em 56,7% dos pacientes em uso do suplemento, manutenção em 20% e piora em 23,3%. Outro estudo encontrou resultados opostos após sete anos de seguimento de 254 indivíduos com DMRI precoce. Entre os tipos de gorduras examinadas, somente o consumo

de ácidos graxos ômega-3 foi diretamente relacionado com a progressão da DMRI, definida como piora na comparação das fotos da região macular no momento inicial e após sete anos. Entre as possíveis explicações para estes resultados, está a hipótese de que o excesso de ômega-3 pode exercer efeitos prejudiciais.

Benefícios e riscos da ingestão extra de luteína e outros micronutrientes

A luteína pode aumentar a densidade do pigmento macular e melhorar a acuidade visual e sensibilidade ao contraste na maioria das pessoas que a ingerem e, assim, melhorar a qualidade de vida. Embora nem todos os indivíduos, após um aumento da ingestão de luteína, apresentem aumento de pigmento macular e da função visual.

As quantidades diárias de ingestão de luteína que têm sido associadas com melhor prognóstico ou redução do risco de DMRI em estudos epidemiológicos é de 6mg de luteína por dia (a partir de alimentos). A ingestão de luteína (avaliadas juntamente com zeaxantina) na dieta europeia é de ca. 3mg/dia. Por outro lado, estudos de intervenção com luteína para aumentar a densidade do pigmento macular foram realizados, tanto por dieta rica em luteína (por exemplo, ingestão de 60g/dia de espinafre, e 150g de milho/dia) como por suplementos de luteína (30mg/dia durante quatro meses, e quantidades inferiores de 3mg/dia), sendo obtidos na maioria dos indivíduos, simultaneamente, aumento da concentração sérica. A este respeito, foi publicado em 2006 um artigo que avaliou o nível de risco da ingestão de luteína, tanto fornecido pela dieta como através de suplementos, indicando que 20mg/dia é a quantidade máxima a qual não são descritos efeitos adversos. No entanto, estudos de intervenção utilizando 15mg de luteína/dia mostraram, como efeitos secundários (reversíveis ao diminuir a quantidade ingerida), o surgimento de carotenodermia e de ésteres de luteína no soro (não presentes no soro ingestão em condições normais de ingestão, e que não têm nenhum significado fisiológico conhecido). Com base na grande informação gerada nos últimos anos, o consumo de luteína deve ser o que permite atingir uma concentração no sangue na gama entre 0,6 e 1,05 µmol/L (34µg a 60µg de luteína/dl de soro), para garantir um efeito benéfico sobre a função visual, assegurar uma disponibilidade "adequada" nos tecidos (por exemplo, na mácula) e com níveis associados aos efeitos benéficos, sem o risco de possíveis efeitos secundários, tais como carotenodermia e o aparecimento de luteína em forma de ésteres no sangue, que embora não impliquem em um risco conhecido, não são situações fisiológicas normais.

Embora o conhecimento sobre a luteína e a zeaxantina no metabolismo humano tenha aumentado consideravelmente na última década, muitos aspectos ainda precisam ser pesquisados com mais detalhes, como os que dizem respeito a biodisponibilidade destes compostos, controlando a dose e a forma em que é fornecido (fontes dietéticas naturais, formulação de alimentos, extratos) e tempos de exposição; as interações que a ingestão extra de luteína e zeaxantina pode provocar em outros componentes minoritários da dieta para benefícios de saúde, tais como, DHA, vitaminas C e E e outros carotenóides, mediante ensaios clínicos controlados; a avaliação se a melhora da função visual obtida com o aporte de luteína é mantida ao longo do tempo, ou se diminui como consequência de uma adaptação do tecido ocular; e um estudo mais aprofundado dos biomarcadores da função visual, analítica e biologicamente validados.

Nesse contexto, é importante lembrar que a quantidade de micronutrientes em amostras de soro não reflete sua concentração nos tecidos. Assim, para níveis elevados de ingestão, os níveis séricos alcançarão um “máximo”, embora a absorção e captação pelos tecidos ainda continue (de forma competitiva ou não), o que pode conduzir a mudanças nos processos metabólicos dos micronutrientes aportados, podendo ser apenas um "marcador", mas não diretamente responsáveis pelo efeito. As possíveis interações (sinérgicas ou antagônicas) entre os componentes da dieta, tanto a nível de absorção como de captação pelos tecidos, pode fazer com que o aumento do aporte de um componente na dieta atue em detrimento de outros minoritários que podem ser essenciais em pequenas quantidades e cujo metabolismo pode ser afetado, especialmente considerando-se as intervenções de longo prazo, uma vez que, embora os processos metabólicos possam ser compensados de várias formas (por exemplo, diminuindo a absorção, aumentando a eliminação, substituindo um mineral por outro na composição de enzimas), não se sabe quanto tempo estas compensações metabólicas poderiam se manter sem causar efeitos colaterais indesejáveis. Finalmente, deve-se considerar a utilização de marcadores para controlar os aportes de compostos, embora presentes na dieta, se estes aportes forem em quantidades superiores a forma habitual ou prolongada.

Para se obter um aumento no consumo diário de luteína pode-se utilizar diversas estratégias, como as apresentadas na Tabela abaixo, na qual se indica o possível campo de aplicação, assim como o nível de segurança que se pode liderar.

ESTRATÉGIAS DIETÉTICAS PARA AUMENTAR O APORTE DE LUTEÍNA

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Estratégia Dieta equilibrada Aplicabilidade Segurança Custo

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↑consumo de Compatível Saúde pública Sim Baixo

frutas e vegetais

ricos em luteína

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↑ maior conteúdo Compatível Saúde pública Sim (faltam Médio-

de luteína nos e grupos de provas) baixo

alimentos risco

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Otimização indus- Compatível Saúde pública Sim Baixo

trial para ↑ sua

retenção e

biodisponibilidade

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Alimentos funcio- Compatível Grupos de Faltam Baixo

nais ou enriqueci- risco provas

dos

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Suplementos Compatível Grupos. Sim, em Baixo

↑ risco doses

recomendadas

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Do ponto de vista nutricional, em primeiro lugar, deve-se mencionar as recomendações para uma dieta equilibrada, rica em frutas e vegetais, incluindo tanto os de coloração verde, como vermelho-alaranjado e amarelo. Uma vez que os efeitos da dieta são cumulativos, uma recomendação segura e prudente, é o aporte, simultaneamente, de outros fitoquímicos com potenciais efeitos positivos na prevenção da doença. Das estratégias dietéticas mencionados na Tabela, algumas são seguras e aplicáveis de forma geral, enquanto outras aplicações seriam apenas de interesse para os grupos de elevado risco da doença. Por outro lado, para uma determinada proporção de indivíduos com risco elevado de doenças (por exemplo, predisposição genética), que apresentam uma demanda nutricional especial (por exemplo, síndromes de má absorção) ou que possuem doença ocular que comprometa a função visual (por exemplo, DMRI, catarata, retinite pigmentosa), é útil a utilização de alimentos fortificados e de suplementos de luteína, o que, provavelmente, diminuirá a incapacidade e melhorará a qualidade de vida.

Assumindo que a luteína mostra uma forte especificidade para a retina, aumenta a densidade do pigmento macular, melhora a função visual (acuidade, sensibilidade, contraste) e, portanto, a qualidade de vida, um aumento da ingestão de luteína pode ser um opção para pacientes com DMRI ou para aqueles que apresentam risco de sofrer de dano macular associado à idade, ou uma baixa densidade do pigmento macular e escassa função visual.

É importante lembrar que se deve ter uma certa precaução com as doses muito elevadas de luteína ou de qualquer outro micronutriente (ou outros não nutrientes na dieta) e que, a longo prazo e no contexto de prevenção ou redução do risco de doenças crônicas, é mais benéfico o aporte sistemático de pequenas quantidades do que o aporte de quantidades elevadas durante curtos períodos de tempo.